Knowledge Resource Center for Ecological Environment in Arid Area
| 基于胃肠道代谢和“肠-脑”轴管花肉苁蓉抗抑郁物质基础及机制研究 | |
| 李瑒 | |
| 出版年 | 2018 |
| 学位类型 | 博士 |
| 学位授予单位 | 上海交通大学 |
| 中文摘要 | 肉苁蓉为列当科植物肉苁蓉Cistanchedeserticola Y C.Ma或管花肉苁蓉C tubulosa(Schenk)R.Wight的干燥带鳞叶的肉质茎,具有补肾阳、益精血、润肠通便等功效,为著名补益中药。现代药理学研究证实,肉苁蓉具有显著神经保护作用,其抗抑郁作用也于近年来得到初步证实。然而,系统的肉苁蓉抗抑郁活性评价和肉苁蓉抗抑郁物质基础及机制尚未深入研究。本研究对肉苁蓉水煎液及单体成分体内外胃肠道代谢过程展开系统研究;采用抑郁动物模型对管花肉苁蓉提取物抗抑郁活性进行评价,并对管花肉苁蓉活性组分在抑郁症大鼠的体内代谢和作用机制展开研究。为管花肉苁蓉抗抑郁物质基础及作用机制阐明提供实验依据。1.肉苁蓉单体成分及水煎液的体内外胃肠道代谢以肉苁蓉中苯乙醇苷类的代表性成分松果菊苷、毛蕊花糖苷、异毛蕊花糖苷和2'-乙酰基毛蕊花糖苷为对象,考察其体外胃肠道代谢情况。结果发现,四种成分在人工胃液和肠液中较为稳定,在人源肠道菌中最终代谢产物为羟基酪醇(HT)和3-羟基苯丙酸(3-HPP)。在此基础上,对荒漠肉苁蓉及管花肉苁蓉水煎液的体外胃肠道代谢研究,结果显示,苯乙醇苷类成分在人工胃液、人工肠液、人源肠道菌群和人源肠道微粒体Ⅰ相代谢中代谢为其苷元和咖啡酸衍生物;环烯醚萜苷类成分则在人源肠道菌群中代谢为其苷元。进一步对荒漠肉苁蓉和管花肉苁蓉水煎液在大鼠体内代谢研究证明,肉苁蓉的主要成分苯乙醇苷类主要的代谢场所是胃肠道,生成的降解产物HT和咖啡酸更容易被吸收入血。2.管花肉苁蓉的抗抑郁活性评价及活性部位筛选采用绝望环境小鼠和慢性不可预知刺激致抑郁大鼠模型进行管花肉苁蓉抗抑郁活性评价及活性部位筛选。结果显示,管花肉苁蓉提取物(苯乙醇苷类含量为48.6%,环烯醚萜及其苷类含量为6.9%,多糖及寡糖类含量为20.0%)对绝望环境模型小鼠具有良好的抗抑郁活性,且能显著改善慢性不可预知刺激致抑郁模型大鼠的抑郁样行为学特征,显著改善大鼠脑组织海马神经元细胞萎缩,具有神经细胞保护作用。其中,Fr.2部位(主要含有环烯醚萜及其苷类成分)能显著缩短小鼠悬尾不动时间,在强迫游泳实验中也较其他极性部位更优;但该部位抗抑郁活性不及管花肉苁蓉提取物。3.基于胃肠道代谢的管花肉苁蓉抗抑郁物质基础研究管花肉苁蓉提取物在抑郁症模型大鼠的体外模拟胃肠道代谢研究发现,管花肉苁蓉中苯乙醇苷类成分经肠道菌群代谢为HT、咖啡酸(CA)、3-HPP;环烯醚萜苷类成分被代谢为其苷元。管花肉苁蓉提取物在正常和病理大鼠肠道菌群中代谢差别主要体现在代谢速率,其可能原因是由于抑郁症病理状态导致的肠道菌群结构失衡,代谢能力减弱。进一步的体内代谢比较发现,管花肉苁蓉提取物在抑郁症大鼠体内代谢产物为苯乙醇苷类降解产物苷元和咖啡酸衍生物以及环烯醚萜苷元的Ⅱ相代谢产物;正常大鼠Ⅱ相代谢及排泄速率明显快于抑郁症模型大鼠。4.基于“肠-脑”轴的管花肉苁蓉抗抑郁机制初步研究持续给予管花肉苁蓉提取物后,与模型组相比,管花肉苁蓉提取物可显著提高慢性不可预知刺激致抑郁模型大鼠脑内海马组织中5-HT和神经营养因子BDNF的含量,且结肠中5-HT的表达显著提高。管花肉苁蓉提取物可改善抑郁症大鼠呈现紊乱状态的拟杆菌属、瘤胃球菌属、Parabacteroides、Butyricimonas、异常球菌属、魏斯氏菌属、明串珠菌属、短状杆菌属的相对丰度,重塑肠道菌群结构,并恢复抑郁症大鼠粪便中乙酸和己酸含量。关联性分析证明,管花肉苁蓉提取物可能通过重塑肠道菌群结构调节短链脂肪酸的产生,改善脑内单胺类神经递质、脑内神经营养因子、结肠5-HT表达。以上研究结果表明,管花肉苁蓉具有明确的抗抑郁活性,其抗抑郁物质基础主要是其胃肠道代谢产物;管花肉苁蓉可能通过调节肠道菌群结构,影响“肠-脑”轴,达到抗抑郁的目的。本研究从胃肠道代谢和“肠-脑”轴角度,阐明了管花肉苁蓉抗抑郁物质基础及可能作用机制,为抗抑郁新药研发提供了科学依据。 |
| 中文关键词 | 管花肉苁蓉 ; 抑郁症 ; 胃肠道代谢 ; 肠道菌群 ; “肠-脑”轴 |
| 语种 | 中文 |
| 国家 | 中国 |
| 中图法分类号 | R285.5 |
| 来源机构 | 上海交通大学 |
| 资源类型 | 学位论文 |
| 条目标识符 | http://119.78.100.177/qdio/handle/2XILL650/354679 |
| 作者单位 | 上海交通大学 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 李瑒. 基于胃肠道代谢和“肠-脑”轴管花肉苁蓉抗抑郁物质基础及机制研究[D]. 上海交通大学,2018. |
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